美國哈肯薩克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 (Hackensack University Medical Center) 薛海暉教授團(tuán)隊(duì)和弗吉尼亞大學(xué) (University of Virginia) 臧充之教授團(tuán)隊(duì)合作在《自然—**學(xué)》（Nature Immunology）上發(fā)表了題為“Tcf1 preprograms the mobilization of glycolysis in central memory CD8+ T cells during recall responses”的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子Tcf1在一種記憶**細(xì)胞的二次**應(yīng)答過程中調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的機(jī)制，特別是發(fā)現(xiàn)Tcf1通過調(diào)控三維基因組，來預(yù)編程糖酵解等功能基因的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子，動(dòng)員二次應(yīng)答后激活基因表達(dá)的能力。
**系統(tǒng)對(duì)入侵到身體內(nèi)的**或病毒發(fā)生**反應(yīng)后，下次遇到同一種**或病毒時(shí)，仍會(huì)識(shí)別出來并再次激發(fā)**反應(yīng)，這一過程稱為**記憶和二次**應(yīng)答。深入理解**記憶和二次**應(yīng)答的分子機(jī)理，有助于未來開發(fā)更高保護(hù)水平的疫苗和更先進(jìn)的腫瘤**療法。記憶**細(xì)胞是**記憶和二次應(yīng)答的基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳因子在各種**細(xì)胞的分化和激活過程中如何調(diào)控基因表達(dá)，是**學(xué)家和分子生物學(xué)家一直關(guān)心的問題。
CD8+ T細(xì)胞是一類重要的**細(xì)胞，在抗感染、抗腫瘤的細(xì)胞**反應(yīng)中起重要作用。病原體急性侵染后，一部分具有抗原特異性的 CD8+ T 細(xì)胞會(huì)分化成CD8+ 記憶T細(xì)胞。 CD8+記憶T細(xì)胞由多個(gè)亞群組成，在循環(huán)系統(tǒng)中主要包括CD8+ 效應(yīng)記憶T細(xì)胞 (TEM) 和CD8+中央記憶T細(xì)胞 (TCM) 兩個(gè)亞群。其中，TCM具有更強(qiáng)的自我更新能力，并且在受到重新刺激時(shí)更迅速增殖，是長效**保護(hù)的主要亞群。Tcf1屬于HMG（high mobility group）轉(zhuǎn)錄因子，之前的研究發(fā)現(xiàn)Tcf1決定了CD8+ 記憶T細(xì)胞的長久性和二次應(yīng)答能力。本次發(fā)表的工作主要為了解答Tcf1調(diào)控二次應(yīng)答的機(jī)理問題。
研究者首先明確了Tcf1缺失會(huì)影響TCM亞群的二次**應(yīng)答能力，而對(duì)TEM亞群影響不大。在二次**應(yīng)答過程中，通過比較Tcf1基因敲除前后小鼠的TCM細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳組學(xué)數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時(shí)，Tcf1缺失對(duì)TCM的基因表達(dá)影響較小；而活化之后，包括與糖酵解過程、細(xì)胞增殖等功能相關(guān)的基因的表達(dá)水平提升不足，染色質(zhì)開放程度較低，功能上也表現(xiàn)為不能有效**感染的病原體。
Tcf1在CD8+ 幼稚T細(xì)胞和CD8+ 記憶T細(xì)胞中表達(dá)豐富，而在T細(xì)胞受體 (TCR) 活化后Tcf1表達(dá)水平迅速降低。因此，Tcf1對(duì)于TCM二次**應(yīng)答的影響，應(yīng)該是在TCR活化之前的TCM階段。研究者通過ChIP-seq實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Tcf1在TCM細(xì)胞中結(jié)合在與二次應(yīng)答相關(guān)的很多基因周圍。利用三維基因組Hi-C分析，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Tcf1在功能基因周圍介導(dǎo)了特殊的染色質(zhì)相互作用，拉近了包括糖酵解功能基因在內(nèi)的二次應(yīng)答關(guān)鍵基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子之間的距離。當(dāng)二次應(yīng)答發(fā)生時(shí)，NFAT、AP1等轉(zhuǎn)錄因子都結(jié)合在由Tcf1介導(dǎo)的功能基因周圍，有效地促進(jìn)了二次應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)效率。因此，Tcf1在TCM中預(yù)編程了一個(gè)影響糖酵解以及細(xì)胞增殖的基因轉(zhuǎn)錄活化程序，并且可以在TCR活化后得以激發(fā)。這一發(fā)現(xiàn)豐富了Tcf1調(diào)節(jié)基因表達(dá)的認(rèn)識(shí)，揭示了Tcf1在促進(jìn)TCM二次**應(yīng)答過程中的分子機(jī)理。
薛海暉教授和臧充之教授為這篇文章的共同通訊作者。薛海暉課題組的單強(qiáng)博士和臧充之課題組的胡圣恩博士為本文共同**作者。這項(xiàng)工作由美國NIH多項(xiàng)基金資助。（生物谷Bioon.com）
